专家聚焦：蒋鹏教授详谈前列腺癌放疗后PSA预测价值

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是浙江大学医学院附属第一医院蒋鹏教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志（影响因子：42.1）的一项有关局限性前列腺癌放疗后6个月前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）预后作用的研究。

研究背景

放疗联合雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）是中高危局限性前列腺癌的标准治疗方案。但是，仍有相当一部分患者死于前列腺癌，研究显示，初始诊断为中高危前列腺癌的患者占前列腺癌10年内死亡病例的90%以上。探索前列腺癌特异性死亡率（prostate cancer-specific mortality，PCSM）或总生存期（overall survival，OS）等长期临床研究终点的替代性终点可以加速开发局限性前列腺癌新型系统治疗方案，并识别可能从强化/简化治疗中获益的患者人群。已有多项研究证实，放疗后3-6个月时的PSA水平与患者预后有关，可作为长期临床研究终点的替代终点。其中规模最大的一项研究是对4项放疗联合短程ADT治疗（short-term ADT，stADT）的放射肿瘤治疗学组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）研究的2400例患者进行的汇总分析，发现新辅助ADT治疗后（放疗前）PSA＞0.1 ng/mL具有极高的预后价值。

前列腺癌中间临床终点（Intermediate Clinical Endpoints in Cancer of the Prostate，ICECaP）协作组汇总分析了25项前列腺癌局部治疗（放疗或手术）随机对照研究的患者个体数据（individual patient data，IPD），并发现无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）可以作为接受放疗±ADT治疗的局限性前列腺癌OS的替代研究终点。本研究利用现有的ICECaP数据库来评估在接受外照射放疗（±ADT）的患者中，放疗后6个月时PSA对MFS、PCSM和OS的影响，并评估其是否可以作为加速临床试验进行的中间终点^[1]。

研究方法

本研究筛选了1987年至2011年间开展的16项评估放疗联合ADT治疗局限性前列腺癌的随机对照试验，并纳入了上述试验的IPD数据。研究记录了患者在放疗结束后6个月内的PSA最低值，并根据PSA最低值是否＜0.1 ng/mL进行分类。主要结局指标包括MFS（定义为自随机分组后12个月开始，至疾病转移或任意原因所致死亡的时间，或最后一次随访时仍存活）、PCSM（定义为自随机分组后12个月开始，至前列腺癌所致死亡的时间，或最后一次随访时仍存活）和OS（定义为自随机分组后12个月开始，至任意原因所致死亡的时间，或最后一次随访时仍存活）。

研究结果

本研究共纳入16项试验的10415例患者，单独放疗组、放疗+stADT组和放疗+长程ADT（long-term ADT，ltADT）组患者数分别为2629（25%）、6033（58%）和1753（17%）。中位随访时间为10.1年（四分位距[interquartile range，IQR]，10.1-10.2），基线数据详见表1。接受单独放疗的患者大多为低危或中危前列腺癌（n=1842，70%），而接受放疗+stADT（n=3474，58%）或放疗+ltADT（n=1467，84%）治疗的患者大多为高危前列腺癌。单独放疗组、放疗+stADT组和放疗+ltADT组患者中位PSA最低值分别为0.5 ng/mL、0.1 ng/mL和0.1 ng/mL，达到PSA最低值的中位时间分别为23个月、5个月和7个月。

表1 入组患者的基线特征

在放疗结束后的6个月内，单独放疗组98%（n=2339）的患者PSA≥0.1 ng/mL，中位时间3.3个月（IQR，2.0-5.1）；放疗+stADT组84%（n=4756）的患者PSA≥0.1 ng/mL，中位时间2.5个月（IQR，0.7-3.9）；放疗+ltADT组77%（n=1258）的患者PSA≥0.1 ng/mL，中位时间3.1个月（IQR，2.0-4.1）。图1展示了放疗后6个月内PSA≥0.1 ng/mL与患者预后之间的联系。校正混杂因素后，无论是仅放疗组还是放疗联合ADT组，放疗结束后6个月内PSA≥0.1 ng/mL与更差的OS和MFS，以及更高的PCSM有关。

图1 放疗后6个月内PSA最低值≥0.1ng/mL vs ＜0.1ng/mL与患者预后的关联

表2展示了放疗后6个月内不同PSA水平患者的5年MFS、10年PCSM和10年OS率。在放疗+ltADT组中，PSA≥0.1 ng/mL和＜0.1 ng/mL患者的5年MFS率分别为74.0%和87.4%；10年PCSM率分别为12.1%和7.0%；10年OS率分别为50.4%和63.3%。在放疗+stADT组中也观察到了相似的结果（5年MFS率：75.6% vs 82.9%；10年PCSM率：12.8% vs 6.0%；10年OS率：55.5% vs 62.2%）。敏感性分析结果与此类似。此外，研究者同时评估了0.1 ng/mL、0.2 ng/mL和0.5 ng/mL作为PSA阈值时的预测效能，发现0.1 ng/mL的预测能力最强。

表2 放疗后6个月内PSA最低值≥0.1 ng/mL vs ＜0.1 ng/mL患者的MFS、PCSM和OS率

研究结论

本研究发现，在局限性前列腺癌患者中，完成放疗后6个月内PSA水平低于0.1 ng/mL与较好的预后密切相关，包括MFS、PCSM和OS。研究结果表明，PSA水平低于0.1 ng/mL是一个重要的预后指标，可以用于评估患者在接受放疗和ADT后的治疗效果，并指导后续的治疗决策。需要注意的是，尽管PSA水平低于0.1 ng/mL与较好的预后相关，但仍有超过10%的患者达到这个标准，仍在5年内发生转移或死亡。因此，仅使用PSA水平高于0.1 ng/mL作为试验入选标准可能无法涵盖所有可能从进一步治疗中获益的患者。

专家有话说

这项研究涵盖了16项试验的超过1万例患者，中位随访时间超10年。本研究结果为局限性前列腺癌患者接受放疗的疗效评价制定了一个新的标准：即无论是否联用ADT治疗，放疗后6个月时患者PSA最低值最好达到0.1 ng/mL以下。该标准与前列腺癌生化复发的价值类似，凸显了PSA在局限性前列腺癌预后预测中的价值，为我们的临床实践提供了有价值的数据参考。但同时，研究者也指出，仅依赖此标准进行试验设计可能会遗漏一些潜在受益于强化治疗的患者。因此，在临床实践中，我们还应考虑结合其他生物标志物或影像学检查来更好、更全面地评估患者的预后和治疗反应。

基于前列腺癌发生发展依赖雄激素的特征，PSA在前列腺癌的筛查、诊断、治疗评估等方面一直发挥着重要作用。在治疗过程中定期随访PSA和睾酮，有助于临床医生及时把握患者病情变化，提升患者全程管理水平。既往研究显示，曲普瑞林6月剂型可以持续降低血清PSA水平并维持睾酮去势水平，助力患者长期生存。一项开放标签、非比较、多中心，III期注册试验，纳入了120例晚期前列腺癌患者，在24周间隔内连续两次肌内注射曲普瑞林6月剂型。基线时测量睾酮水平，然后每4周复查一次。结果显示，患者接受曲普瑞林6月剂型治疗29天时，97.5%的患者睾酮可达到去势水平（睾酮≤50 ng/dL），且在第2-12个月治疗期间93.0%的患者可维持去势状态。同时，在患者接受曲普瑞林6月剂型治疗第1天、第12、24、36和48周时检测PSA，结果显示，在第6个月和治疗结束时，患者中位PSA相对于基线时分别降低97%和96%^[2]。

此外，曲普瑞林6月剂型疗效稳定，无论是对初治还是换药患者均可有效控制疾病进展。一项真实世界、回顾性、非干预研究^[3]，纳入了88例接受6月剂型曲普瑞林治疗的转移性前列腺癌患者，其中47例初始接受曲普瑞林6月剂型治疗，41例由促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）1月/3月剂型更换为曲普瑞林6月剂型治疗。结果显示，换用曲普瑞林6月剂型后，患者的检查次数减少46.8%、PSA检测次数减少46.8%、注射次数降低26.6%（P均＜0.0001）；患者与医疗保健人员的互动次数减少41.5%，降低了患者的医疗成本。此外，在治疗12个月时，初始6月剂型曲普瑞林治疗患者中位PSA从诊断时的23.50 ng/mL下降为1.30 ng/mL，更换为6月剂型曲普瑞林治疗患者中位PSA从换药时的0.35 ng/mL下降为0.24 ng/mL^[3]。

前列腺癌进展相对缓慢，患者病程较长，需要长期接受治疗。GnRH-a长效剂型在保证疗效和安全性的基础上，提高了患者诊疗的便利性、舒适性和依从性，为临床带来了更为长效、便捷的疾病控制手段，助力中国前列腺癌全程管理水平的提升。

专家简介

蒋鹏 博士

浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科副主任医师

• 浙江省性学会性与私密整形专委会委员

• 浙江省医师协会男科医师分会青委会副主委

• 浙江省抗癌协会粒子分会委员兼青委会副主委

• 浙江省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员

• 浙江省数理医学学会循证医学专业委员会委员

• 浙江省康复医学会泌尿男科学组委员

• 2018年赴丹麦哥本哈根医院学习交流

• 2019年赴西班牙Puigvert医院学习交流

• 主持、主参省部课题多项，发表学术SCI论文10余篇

参考文献

1. Kwak L, et al. J Clin Oncol. 2024 Jun 20;42(18):2132-2138.

2. Lundström E A, et al. Clin Drug Investig. 2009, 29(12) 757-765.

3. Cornford P, et al. Oncol Ther. 2018, 6(2) 173-87.

编辑：Rudolf

审校：Nobody

执行：Lya

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